建安十八年(213年)，曹操起兵号称四十万，亲自南征孙权。次年正月，曹军进至濡须口(今安徽巢县东南)，攻破孙权设在江北的营寨，生擒其将公孙阳。孙权亲率军七万，前至濡须口抵御曹军。二军相持月余，各无所获。曹操见孙权军容严整，自己难以取胜，遂撤军北还。
同年五月，复《禹贡》九州。汉献帝册封曹操为魏公，加九锡、建魏国，定国都于邺城。魏国拥有冀州十郡之地，置丞相、太尉、大将军等百官。
上海夜生活论坛 建安二十一年(216年)四月，汉献帝册封曹操为魏王，邑三万户，位在诸侯王上，奏事不称臣，受诏不拜，以天子旒冕、车服、旌旗、礼乐郊祀天地，出入得称警跸，宗庙、祖、腊皆如汉制，国都邺城。王子皆为列侯。他名义上还为汉臣，实际上已是皇帝。七月，南匈奴单于呼厨泉来朝贺，被扣留在邺城，曹操借机将南匈奴分为五部，选汉人为司马加以监督。
建安二十二年(217年)冬十月，汉献帝又赐予曹操王冕十有二旒，乘金根车，驾六马，设五时副车，曹操以五官中郎将曹丕为魏太子。
相争汉中
建安二十年(215年)三月，曹操见刘备已取得益州，而汉中是益州门户，“若无汉中，则无蜀矣”，刘备必然要攻取汉中。于是曹操抢先一步，率十万大军亲征汉中张鲁。五月，攻克河池，斩氐王窦茂 ;七月，曹操大军进至阳平关(今陕西勉县西北)。张鲁听说阳平关失守、逃往巴中。曹操进军南郑，尽得张鲁府库珍宝。十一月，张鲁出降曹操，汉中遂为曹操所有。
建安二十二年(217年)春，曹操再次南征，率军猛攻濡须口，击败孙权，孙权派都尉徐详求降 ，曹操同意，并允诺重新结为姻亲。
上海夜生活论坛 曹操主力退出汉中后，刘备向汉中发动进攻。
上海夜生活论坛 建安二十三年(218年)，刘备亲率大军进至阳平关，夏侯渊等人与刘备夹关对峙，曹军多次击退刘备军猛烈攻势。七月，曹操亲率大军赶往关中，坐镇长安，以便随时指挥汉中战局。同时，边塞硝烟再起，曹操命曹彰、田豫北征，大破乌桓鲜卑联军。
建安二十四年(219年)正月，刘备自阳平关南渡沔水(今汉水)，依山而进，驻军于定军山(今陕西勉县东南)，夏侯渊出兵与刘备争夺地势，被黄忠斩杀，曹军大败。之后，曹操亲率大军来夺汉中，但是刘备坚壁不出，曹军与刘备军相距数月，无利，遂放弃汉中。
襄樊会战
上海夜生活论坛 建安二十四年(219年)七月，曹操刚刚从汉中撤出，刘备大将关羽就从荆州向他的东南防线襄、樊一带发动了进攻。曹操闻知，立刻派大将于禁率兵往救樊城。八月，关羽乘洪水泛滥之机，擒于禁，斩庞德，乘势进军，将樊城围住。时樊城曹军只有数千人，城被水淹，水面离城楼仅有数尺，曹仁率军死守。曹操又派徐晃领兵去救樊城。十月，曹操从关中赶到洛阳，亲自指挥救援樊城。
上海夜生活论坛 孙权因关羽处其上游，不愿意让关羽势力发展，且他早有攻取荆州之心，于是联结曹操，准备以大将吕蒙偷袭荆州要地江陵。曹操接到书信后，将这一消息通知曹仁，命他继续坚守，自己进至摩陂(今河南郏县东南)，临近指挥，又派兵十二营增援徐晃，命他反击关羽。经过恶战，关羽大败而走。不久，吕蒙偷袭江陵得手。关羽撤往益州，路上被孙权军擒杀，孙权将关羽的首级送到许昌，曹操以诸侯之礼安葬。襄樊战役结束。
壮士暮年
曹操在孙权擒杀关羽、取得荆州后，表孙权为骠骑将军、荆州牧。孙权遣使入贡，向曹操称臣，并劝曹操取代汉朝自称大魏皇帝。曹操将孙权来书遍示内外群臣，说：“是儿欲踞吾著炉火上耶!”曹操手下群臣乘机向曹操劝进。 曹操自己还不想废献帝自立，他说：“若天命在吾，吾为周文王矣[5]。”
建安二十五年(220年)正月，曹操还军洛阳。当月，病逝在洛阳，终年六十六岁，谥曰武王。 他临死前留下《遗令》。 根据曹操的遗嘱，他于二月廿一丁卯日(4月11日)被安葬于邺城西郊的高陵。
这年十月，魏王曹丕取代汉朝，自立为皇帝，国号魏，追尊曹操为武皇帝，庙号太祖。
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